L3 - Biochimie

Cet enseignement offre un approfondissement en biochimie structurale des biomolécules, plus particulièrement des protéines et des acides nucléiques.

Les notions de base et la nomenclature utilisées pour l’analyse des structures 3D des protéines y sont brièvement reprises (diagramme de Ramachandran, motif et domaine structuraux, repliement, famille, superfamille, etc……). Ces notions sont complétées par l’étude de la stabilité et de la dynamique des biomolécules.

La classification structurale des protéines est détaillée en fonction des 4 principaux types de repliement. Les relations structure-fonction sont illustrées à l’aide d’exemples de protéines. Les spécificités des structures des protéines membranaires (protéines intégrales, protéines liées à la membrane) sont abordées.

Les principaux outils de modélisation et de prédiction de structures secondaires et tertiaires sont présentés.

Les différentes structures et fonctions des acides nucléiques sont étudiées. Les complexes protéine-acide nucléiques sont décrits d’un point de vie structural (principaux motifs de reconnaissance, …) et les notions de spécificité de reconnaissance sont détaillées.

Cet enseignement est illustré en travaux dirigés. Ces travaux consistent à se familiariser avec les principales bases de données utilisées en biologie structurale ainsi qu’avec le logiciel PyMol pour l’analyse des structures 3D.

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Cet enseignement fournit les connaissances fondamentales en enzymologie formelle et structurale.

- Le premier volet de ce cours traite de la cinétique formelle (étude des vitesses de réaction, détermination de l’ordre d’une réaction, équilibre et cinétique, réaction réversible et équilibrée). Les aspects expérimentaux sont présentés en parallèle (détermination des constantes cinétiques par spectrophotométrie, fluorescence, radioactivité, dosages immuno.,…).

- Le deuxième volet du cours concerne l’étude des cinétiques enzymatiques mono-substrat.

Définition d’une enzyme, catalyseur. Nomenclature des enzymes (E.C)

Cinétique michaelienne. Equation de Michaelis-Menten. Définition des paramètres enzymatiques, K_M, vitesse maximale, constante catalytique, turn-over. Différentes représentations graphiques (Lineweaer-Burk, Eadie-Hofstee). 

Les différents types d’inhibition sont également étudiés (compétitive, incompétitive, non compétitive, mixte) ainsi que leur représentation graphique.

Détermination de la constance d’inhibition. Les inhibiteurs irréversibles.

Vitesse de la réaction. Loi d’Arrhénius.

- Le troisième volet s’attache à décrire les cinétiques enzymatiques pluri-substrats d’un point de vue formel. Avec complexe ternaire. Mécanisme aléatoire ou ordonné.

Sans complexe ternaire. Mécanisme Ping-Pong, Theorell-Chance. Représentation de Cleland.

Détermination graphique.

- La quatrième partie concerne les liaisons à l’équilibre et l’allostérie.

Liaison Récepteur-Ligand / Enzyme-Substrat. Détermination de la constante de dissociation (ou d’association). Liaison spécifique et non-spécifique.

Démonstration et représentation graphique de Scatchard. Récepteurs (ou enzymes) allostériques. Enzyme non michaelienne. Notion de coopérativité. Coopérativité positive, négative. Nombre de Hill, graphe de Hill.

Les modèles de régulation allostérique sont présentés. Allostérie. Modèles de coopérativité, concerté (Monod-Wyman-Changeux), séquentiel (Koshland-Nemethy-Filmer). Rôle des effecteurs, activateur ou inhibiteur. Exemple de l’hémoglobine et de la fixation d’oxygène.

- La cinquième partie du cours met en relation les structures d’enzyme et leur fonction à l’aide de plusieurs exemples. Description des structures 3D et des mécanismes catalytiques de l’acétylcholine estérase, de protéases et de la nucléoside diphosphate kinase. Notion de triade catalytique, poche de liaison, etc… 

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Cet UE décrit la méthodologie suivie par les chercheurs en sciences de la vie afin de communiquer les résultats de leurs expériences, autant à l’écrit qu’à l’oral. L’anglais étant la langue commune des chercheurs internationaux, une grande partie de ce cours est enseigné dans cette langue.

La communication écrite est traitée à travers l’étude de la structuration (macro) d’un article de recherche ainsi que par une étude du processus de publication dans les journaux scientifiques. Plusieurs éléments de la structuration écrite (micro) sont examinés afin de comprendre les différences entre l’anglais scientifique et l’anglais littéraire : clarté, cohésion, cohérence.

Ces études sont complétées par un projet tuteuré durant le semestre pendant lequel les étudiants sont amenés à analyser un article de recherche récemment publié dans la littérature scientifique et de le retranscrire sous forme de présentation orale (conférence) en anglais.

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La biologie moléculaire est à la fois un fascinant sujet d'étude en soi, mais elle fournit également aux autres disciplines de la biologie (biologie cellulaire, génétique, physiologie...) des outils fantastiques de modification et de quantification des gènes et de leurs produits.

L'UE approfondit la connaissance des mécanismes de l'organisation, du maintien, de la réplication et de l'expression (transcription, modifications post-transcriptionnelles, traduction) des génomes eucaryotes.

En particulier, seront explorées les propriétés des macromolécules porteuses d'information (ADN, ARN, protéines), et comment les transactions entre elles expliquent le fonctionnement des cellules eucaryotes et leur adaptation à l'environnement et au développement des organismes.

En parallèle, les principales techniques permettant de suivre ou modifier l'expression des gènes, ou d'étudier les mécanismes de cette expression, seront exposées en cours et approfondies en TD par l'analyse de résultats.

Ainsi, les TD abordent ces sujets sous forme (1) d'exercices amenant les étudiants à vérifier leur compréhension des savoirs décrits plus haut, et (2) d'expériences extraites d'articles scientifiques à analyser. Ainsi, les bases du raisonnement scientifique, et de l'analyse critique de résultats seront acquises et / ou approfondies.

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La génétique fonctionnelle vise à mieux comprendre les relations entre le génotype et le phénotype. Ce cours intègre les différents aspects de l’analyse de la fonction des gènes et des génomes à l’échelle du génome entier par des approches in vivo, ainsi que la régulation transcriptionnelle et la régulation de l’expression des génomes eucaryotes. Le cours est illustré par des exemples concrets en génétique du développement dans des contextes physiologiques et pathologiques.

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Cette UE permet aux étudiant(e)s d’approfondir leurs connaissances du métabolisme. Cette UE permet d’appréhender une vision globale du métabolisme humain. Elle insistera sur les liens entre les différentes voies métaboliques. D’autre part elle montrera comme les différents tissus communiquent pour maintenir une homéostasie énergétique globale. Des dérégulations de ce métabolisme à l’origine de certaines pathologies seront présentées.

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Cette UE s’inscrit dans la continuité de l’UE de Biochimie Structurale en S5. Les étudiant vont apprendre les concepts de base des différentes approches utilisées pour la caractérisation structurale multi-échelle ainsi que l’analyse des interactions macromoléculaires. Les avantages et limitations de l’ensemble des outils seront mis en avant afin que les étudiants puissent comprendre la complémentarité de ces outils et savoir les utiliser d’une manière intégrative pour répondre à une question biologique donnée. 

Les TD seront un mélange d’application d’analyse structurale en utilisant des outils de visualisation (type Pymol) ainsi que des analyses d’articles où on utilise une combinaison des approches étudiées en CM. Les étudiants devront par la suite conceptualiser leur propre projet d’expériences pour répondre à une problématique donnée.

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Le cours aborde de manière synthétique les notions nécessaires pour la modélisation mathématique en biologie. L’accent est mis sur les systèmes dynamiques linéaires et non-linéaires, en dimension un et deux. Le cours commence par des notions essentielles d’algèbre linéaire : matrices, systèmes d’équations linéaires, interprétation géométrique des solutions de ces systèmes en tant que vecteurs et sous-espaces (droite, plan, etc.). La théorie des vecteurs et valeurs propres des matrices est introduite en relation avec les systèmes dynamiques linéaires. Pour les systèmes dynamiques non-linéaires, on présente la théorie qualitative des équations différentielles (attracteurs, portrait de phases, isoclines de niveau zéro), en tant qu’alternative au calcul, souvent compliqué, des solutions. Le TD traite un grand nombre de modèles biologiques utilisés en écologie, épidémiologie, oncologie, et biologie des systèmes.

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Cette UE permet aux étudiants de consolider et d’approfondir la gestion pratique de nombreuses données expérimentales obtenues sur une semaine de travaux pratiques en période bloquée (5 journées consécutives). Ces données sont obtenues suite à l’élaboration de nombreux protocoles différents, en gardant à l’esprit d’assurer au mieux la bonne reproductibilité des préparations réalisées et d’avoir la meilleure rapidité d’exécution dans la préparation, la réalisation et l’analyse des différentes expériences. Une large autonomie dans la mise en place des protocoles sera encouragée, permettant à terme maîtrise et autonomie expérimentales. Ces travaux pratiques permettent également la gestion du travail en groupe (en binôme ou en trinôme selon les capacités d’accueil et les effectifs) et l’écriture d’un rapport consignant au mieux les protocoles réalisés, toutes les données expérimentales obtenues et leurs analyses afin de déterminer un large ensemble de paramètres biochimiques. Une part conséquente de l’évaluation reposera sur la capacité des étudiants à générer, gérer, exploiter et analyser avec la plus grande rigueur des données expérimentales brutes.

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Dans le cadre de cette UE les étudiants apprendront les principes expérimentaux basés sur la manipulation des acides nucléiques. Les CM seront articulés autour de deux axes majeurs :

1. Mise en place d’outils moléculaires (clonage, analyse des acides nucléiques, vectorologie) ii. Leurs applications (expression de protéines recombinantes, banque génomique, transgénèse, système CRISPR/CAS9 etc…) et réflexion sur la notion d’éthique en biologie.

Les TD se composeront de :

- Analyses d’articles présentant des problématiques à résoudre avec les acquis du cours. Les thématiques choisies feront, autant que possible, référence aux UE parallèles de la L3. Ses articles seront présentés par les étudiants sous forme d’exposés oraux par groupes de 3 à 4 étudiants à l’ensemble de la classe.

- Séances réservées à l’utilisation d’outils basiques de bioinformatique en salle informatique.

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Cette UE se propose, aux formats CM et TD, de compléter les notions de biologie cellulaire vues en L2 en BCM2 et BCM3 par le biais de l’étude de situations physiologiques et pathologiques comme les cancers.

Ces enseignements initieront les étudiants à l’importance de la recherche d’un modèle d’étude (lignées cellulaires ou organismes pour étude in vivo (drosophile, C. elegans, Zebrafish) adapté pour répondre à une question et mettre en évidence un mécanisme moléculaire.

Les TD permettront la manipulation de concepts avancés de biologie cellulaire en lien avec la connaissance des méthodologies les plus couramment utilisées en biologie cellulaire comme la cytométrie de flux, les techniques avancées de microscopie à fluorescence et de microscopie électronique, de protéomique ainsi que la connaissance des modèles expérimentaux tels que les cellules en culture, les modèles animaux génétiquement modifiés ou non (C. elegans, zebrafish, souris transgéniques, KO, KI…)

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La biologie des systèmes offre la possibilité d’avoir une compréhension du fonctionnement des organismes vivants à différents échelles de leur organisation. Ce cours abordera surtout l’échelle subcellulaire. A cette échelle, les modèles de la biologie des systèmes intègrent plusieurs niveaux d’interaction provenant du transcriptome, protéome, métabolome. Les prédictions des modèles in silico peuvent être utilisées en recherche biomédicale pour comprendre les maladies multi-factorielles et optimiser des traitements médicamenteux, en bioingénierie pour synthétiser des génomes avec des propriétés et fonctions optimisées (biologie synthétique), ainsi que pour guider la recherche fondamentale sur les principes du fonctionnement du vivant. Le cours comporte une partie théorique (cours et TD sur la modélisation des réseaux de gènes, de signalisation et métaboliques) et une partie pratique (TP informatiques utilisant le logiciel Matlab).

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Les modalités de cet UE sont adaptées spécifiquement aux différents parcours du L3. Néanmoins, les objectifs sont communs : donner aux étudiants un aperçu du monde professionnel lié à la recherche en sciences de la vie.

L’étudiant se verra proposé un stage court en laboratoire/entreprise ou un projet tuteuré avec un tuteur travaillant dans un laboratoire ou entreprise associé avec la biologie.

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