M1 - Cancer Biology

Le programme propose une remise à niveau des connaissance et une étude approfondie des grands concepts et méthodologies de la biologie cellulaire, organisée autour de différents thèmes:

1.Cytosquelette:Introduction aux différents types de cytosquelette. Propriétés de polymérisation de l’actine et de la tubuline. Protéines associées au cytosquelette et régulant la polymérisation. Moteurs moléculaires. Principes de migration cellulaire.

2.Adhérence Cellulaire & Signalisation:Structuresadhésivescellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire, leur organisationmoléculaire et dynamique. Fonctions et régulations durant le développement et la pathogénèse. Régulation par voies de signalisation. Mécanotransduction.

3.Adressage et trafic cellulaire: Ubiquitination et protéasome. Adressage vers les compartiments subcellulaires, voies d’endocytose et de sécrétion. Les bases moléculaires du transport vésiculaire, bourgeonnement, fusion, moteurs moléculaires. Signalisation dans le trafic membranaire, maladies génétiques liées au trafic et détournement par les pathogènes.

4.Cycle cellulaire:Introduction historique. Régulation moléculaire du cycle cellulaire. Le fuseau mitotique, dynamique des microtubules et moteurs moléculaires, mécanismes d’attachement des chromosomes, points de contrôle (checkpoints), régulation de la sortie de mitose et la cytokinèse. Dérèglements mitotiques associés aux cellules cancéreuses.

5.Cellules souches: différentiation cellulaire, toti-, pluri-etmultipotence, cellules souches embryonnaires, adultes et cancéreuses.

6.Mort cellulaire programmée: Apoptose, autophagie, nécrose. Étapes et modalités de l'apoptose, voies de signalisation impliquées. Rôle dans le maintien de l'homéostasie. Conséquences physiopathologiques d'une dérégulation de la mort cellulaire programmée.

Différents modèles d’étude sont présentés, afin d’introduire l’importance de l’apport de la diversité biologique dans la découverte des mécanismes cellulaires et moléculaires, ainsi que dans la compréhension des pathologies humaines.

The program offers a refresher of knowledge and an in-depth study of the major concepts and methodologies of cell biology, organized around different themes:

1. Cytoskeleton: Introduction to the different types of cytoskeleton. Polymerization properties of actin and tubulin. Proteins associated with the cytoskeleton and regulating polymerization. Molecular motors. Principles of cell migration.

2. Cellular Adhesion & Signaling: Cell-cell and extracellular cell-matrix adhesive structures, their molecular and dynamic organization. Functions and regulations during development and pathogenesis. Regulation by signaling channels. Mechanotransduction.

3. Addressing and cell traffic: Ubiquitination and proteasome. Addressing to subcellular compartments, endocytosis and secretion pathways. The molecular bases of vesicular transport, budding, fusion, molecular motors. Signaling in membrane trafficking, genetic diseases linked to trafficking and diversion by pathogens.

4. Cell cycle: Historical introduction. Molecular regulation of the cell cycle. The mitotic spindle, microtubule and molecular motor dynamics, chromosome attachment mechanisms, checkpoints, regulation of mitosis output and cytokinesis. Mitotic disorders associated with cancer cells.

5. Stem cells: cell differentiation, toti-, pluri-and multipotency, embryonic, adult and cancer stem cells.

6. Programmed cell death: Apoptosis, autophagy, necrosis. Stages and modalities of apoptosis, signaling pathways involved. Role in maintaining homeostasis. Physiopathological consequences of deregulation of programmed cell death.

Different study models are presented, in order to introduce the importance of the contribution of biological diversity in the discovery of cellular and molecular mechanisms, as well as in the understanding of human pathologies

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L’UE «Physiopathologie cellulaire et Cancer» a pour objectifde donner aux étudiantsun bagage de connaissances nécessaires au suivi du parcours «Cancer Biology» en M2. L’UE est organisée sous la forme de conférence avec une partie introductive suivie d’une partie sur les recherches actuelles dans les laboratoires. Les étudiants sont amenés à présenter un article scientifique à l’oral (en général par binôme).

The aim of the cellular pathophysiology and cancer teaching unit is to provide the scientific background necessary to follow the cancer biology M2 program.Each lecture is organized as a conference starting with a general introduction of the field and followed by a more specialized emphasis on research done in laboratories. Students have to prepare an oral presentation based on the analysis of a scientific article (generally in pair).

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-Une introduction générale de Biologie du développement

Comment les cellules construisent-elles un organisme animal pluricellulaire à partir d’un seul génome? Relation génotype/phénotype.

-Rappels d’analyse génétique

Nature des mutations(perte-de-fonction;gain-de-fonction), notion de «master gene», analyse clonale (génération de clones somatiques ou germinaux), notion d’autonomie cellulaire....

-Modèles et méthodes génétiques.

Etude des régions régulatrices, établissements de lignées transgéniques, enhancer trap, gènes rapporteurs (GFP, mCherry...) , organismes modèles (drosophile, c.elegans, souris ...).Utilisation des systèmes FLP/FRT, CRE-LOX, UAS-GAL4-GAL80, AttpP/B-PhiC31, CRISPR etc

-Information positionnelle, gènes à effets maternels et mise en place de l’assymétrie.

Modèles et mécanismes de l’information positionnelle =induction, expérience de Spemann et Mangold, centres organisateurs, notion de morphogène chez les invertébrés et chez les vertébrés

-Etablissement des axes: antéro-postérieur, dorso-ventral.

Cribles génétiques: gènes à effets maternels et gènes à effets zygotiques.La communication cellulaire et les voies de signalisation: dans l’établissement de l’axe dorso-ventral, dans la formation des membres, dans l’établissement du devenir cellulaire (quelques exemples: Système nerveux: processus d’inhibition latérale ...).

-La segmentation: les gènes gap, «pair rule» et de polarité segmentaire.

Segmentation chez les invertébrés et somitogenèse chez les vertébrés, aspects dynamiques (établissement et maintien).

-Signalisation et réseaux transcriptionnels

Régulations transcriptionnelles au cours du développement, les séquences régulatrices au cours de l’évolution, notion de réseaux géniques. Couplage transcription et voies de signalisation dans le destin cellulaire

-La mémoire des programmes transcriptionnel par mécanismes épigénétiques:

Les gènes homéotiques Hox et l’identité segmentaire.Notionsd’Evo-Devo.Les complexes Polycomb et Trithorax.

Implication de mécanismes épigénétiques au cours de la différenciation cellulaire

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Trois thèmes principaux sont abordés:

-Etude de l'homéostasie pondérale et thermique en relation avec un modèle de dysfonctionnement : l’obésité.Pour cela seront abordés la balance énergétique avec la prise alimentaire et la dépense énergétique composée du métabolisme de base, de l'activité physique et de la thermogenèse adaptative (TA) et de leur régulation respective.

-Etude des rythmes biologiques, via la description de la nature et des propriétés des rythmes biologiques (ultradiens, circadiens et infradiens), la description des oscillateurs endogènes circadiens, et la présentation détaillée des mécanismes moléculaires des horloges circadiennes.

-Etude des différentes étapes et des principes physiologiques de la respiration. Les enseignements théoriques seront complétés par des séances de travaux dirigés (TD)Les séances de TD sont basées sur des études de documents et l’analyse d’articles scientifiques en anglais. Le choix des différents supports scientifiques vise à montrer l’interaction des différents thèmes abordés et donc le concept de physiologie intégrative.

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Teaching is done by teachers and/or researchers at the Faculties of Medicine, Sciences or Pharmacy, or at local research institutes.Course contents will be adapted to current scientific advances.

Teaching is organized in topics (lectures/tutorials, 4 to 5:30 hrs each);each includes an introduction and a seminar. In addition, for each topic, a group of students is in charge of presenting one or two recent scientific research articles.

Examples of subjects treated:

Immune adaptative responses, vaccination

Immune tolerance

Aging of the immune system

Metabolic regulation of the immune response

Immune response regulation by microbiota

Immune system-central nervous system interactions

Immunotherapy, therapeutic antibodies

The Unit is complemented by practical work by groups on a mini-research project that includes design of experiments, realization and analysis. Training is available in the use of flow cytometry data analysis software.Results are presented orally to the entire class.

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Physiologie neuromusculaire:

Muscle strié squelettique: La jonction neuromusculaire; Contraction/Relâchement musculaire; Myotypologie; Plasticité; Métabolisme musculaire.

Les maladies neuromusculaires:Causes; symptômes; diagnostic clinique (examens cliniques; examens de laboratoires): EMG, dosages sanguins, tests fonctionnels, etc.; dystrophies musculaires: myopathie de Duchenne; myopathie de Becker; dystrophie musculaire facioscapiohumérale (FSHD).Dystrophie musculaire facioscapiohumérale FSHD: modèle du poisson zèbre; modèle souris; modèles cellulaires; essais cliniques.

Physiologie respiratoire:

Physiologie respiratoire: Anatomie du système respiratoire; mécanisme de la respiration; les échanges gazeux; transport des gaz respiratoires par le sang; régulation de la respiration

Exploration respiratoire du petit animal: Pourquoi explorer la fonction respiratoire du petit animal ?Pléthysmographie; force contractile in vitro.

Explorations Fonctionnelles Respiratoires : réalisation et interprétation des explorations respiratoires enpathologie humaine; spirométrie : Niveau 1 et Niveau 2; capacité de diffusion pulmonaire; gaz du sang artériel; exploration spécifiques des muscles respiratoires; test de marche de 6 minutes; épreuve d’effort; explorations avec séjour en altitude.

Physiologie cardiovasculaire:

Rappels d’anatomie du cœur: dimension, situation et orientation; enveloppe du cœur; tuniques de la paroi du cœur; cavités et gros vaisseaux du cœur; trajet du sang dans le cœur; valves cardiaques; apport sanguin au cœur:circulation coronarienne; propriétés du tissu musculaire cardiaque.

Rappels de physiologie du cœur: régulation du rythme de base; système de conduction du cœur; modification du rythme de base: innervation extrinsèque du cœur; électrocardiographie; phénomènes mécaniques: révolution cardiaque; débit cardiaque; régulation du volume systolique; régulation de la fréquence cardiaque.

Rappels de physiologie vasculaire: anatomie du système circulatoire; système lymphatique; structure paroi vasculaire; pression sanguine; muscle lisse vasculaire et vasomotricité; la fonction endothéliale.

Fonction et dysfonctions vasculaires; exploration fonctionnelle: Mesure de Distensibilité Artérielle; mesure de la vitesse de l’onde artérielle; exploration pharmacologique de la vasomotricité endothélium-dépendante; exploration ultrasonographique; écho-tracking; échographie et échodoppler.

Comment évaluer la fonction vasculaire expérimentalement?Modèle d’anneaux isolés d’artères L’écho-Doppler cardiaque:un outil fabuleux en recherche clinique et expérimentale; Echographie: analyse anatomique et fonctionnelle»; Doppler: analyse des flux; Application aux modèles animaux.

Recherche translationnelle:exemple l’ischémie-reperfusion myocardique (infarctus du myocarde); Modèles animaux; cœur isolé perfusé (Langendorf); Cardiomyocytes isolés; Techniques de cardioprotections.

Endocrinologie: équilibre pondéral

Description du comportement alimentaire; Balance énergétique; Structures centrales de régulation de la prise alimentaire; Mécanismes régulateurs de la prise alimentaire; Les facteurs modulant l’appétit et la prise alimentaire; Bilan nutritionnel; Troubles du comportement alimentaire; Exploration fonctionnelle:impédancemétrie; DEXA (absorptionbi-photonique à rayons X); IRM; évaluation des dépenses: la calorimétrie.

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Cet UE vise à fournir un large aperçu des domaines interdisciplinaires quantitatifs émergents en biosciences, allant des techniques expérimentales de pointe en microscopie et biologie synthétique, aux approches systémiques.

De manière innovante, ces aspects méthodologiques seront présentés dans le contexte de concepts biologiques et biophysiques tels que la robustesse et l'optimalité des systèmes biologiques, la régulation des gènes et les principes fondamentaux sous-jacents à l'organisation des membranes et du génome.

Les principaux sujets seront d'abord introduits avec des cours traditionnels et seront développés par des projets individuels ou en équipe où les étudiants apprendront à appliquer des techniques spécifiques par des exemples, et verront comment celles-ci peuvent être utilisées pour explorer des questions biologiques spécifiques. Ces projets impliqueront des études bibliographiques, l'utilisation d'un code existant ou le développement d'un nouveau code (selon l'expérience de l'étudiant) et constitueront la moitié de l'évaluation finale.

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L’UE abordera d’abord les principales voies de communications entre les cellules normales et les voies de transduction intracellulaires, rencontrées dans les mécanismes physiologiques et neurophysiologiques.Ainsi, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) seront étudiés à savoir leur structure, fonction et modulations par des protéines d’interaction impliquée notamment dans le phénomène de désensibilisation. Les principales voies intracellulaires activées par les RCPGsmembranaires seront abordées (voies des MAPkinases, PI3kinase, etc...).

Ensuite, une part importante du cours portera sur le signal calcique et l’homeostasie du Ca2+; le Ca2+étant un signal ubiquitaire dans la signalisation cellulaire. L’homéostasie calcique sera étudiée notamment au cours de la réponse des lymphocytes après stimulation antigénique. Par ailleurs, la production des radicaux libres oxygénés, à l’origine du stress oxydant, est dépendante du Ca2+intracellulaire. Le rôle physiologique des radicaux libres sera abordé, ainsi que leur implication dans le stress oxydant. Dans ce contexte, les voies de protection contre le stress oxydant seront aussi étudiées.Le chapitre suivant abordera le système endocannabinoïde qui permet de récapituler tous les thèmes qui seront évoqués précédemment dans le cours. Le système endocannabinoïde est à l’origine de multiples régulations centrales et périphériques.

Enfin, deux autres thèmes seront abordés: la barrière hématoencéphalique qui permet d’évoquer la communication cellulaire de manière très intégrée entre deux milieux et la cellule -pancréatique dont l’activité est cruciale pour la régulation de la glycémie par la sécrétion d’insuline.

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Stage de deux à 4 mois dans une structure (laboratoire de recherche, entreprise,...) en France ou à l’étranger

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L’UE TER vise à préparer l’étudiant à organiser et réaliser une analyse bibliographique approfondie permettant d’aborder son stage par la connaissance de l’état de l’art dans le domaine afin notamment de produire une introduction pertinente et réfléchie à son travail expérimental.

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Stage de plus de 4 mois dans une structure (laboratoire de recherche, entreprise,...) en France ou à l’étranger

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La culture cellulaire est une technique de base dans les laboratoire et est en constante évolution. Il est important d’en connaître les fondements qui sont souvent mal connus alors qu’il s’agit d’une méthodologie incontournable en recherche et mais aussi dans l’industrie.

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L’enseignement est réalisé par des enseignants-chercheurs des UFR de médecine, sciences et pharmacie. Il est organisé en 42 h de cours et de travaux encadrés répartis en 7 thèmes (voir Syllabus) comprenant 2 séries de présentations d’articles ; 1 première série sur des articles proposés par les intervenants de chaque thème traité. Une deuxième série sur des articles au choix des étudiants. Les étudiants organisent un mini-colloque en fin d’UE où les articles sont présentés. Ils rédigent des brèves de ces articles pour la revue Medecine-Sciences.

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