M1 - Epigénétique, Génétique et Biologie cellulaire (EpiGenBio)

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L’UE abordera d’abord les principales voies de communications entre les cellules normales et les voies de transduction intracellulaires, rencontrées dans les mécanismes physiologiques et neurophysiologiques.Ainsi, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) seront étudiés à savoir leur structure, fonction et modulations par des protéines d’interaction impliquée notamment dans le phénomène de désensibilisation. Les principales voies intracellulaires activées par les RCPGsmembranaires seront abordées (voies des MAPkinases, PI3kinase, etc...).

Ensuite, une part importante du cours portera sur le signal calcique et l’homeostasie du Ca2+; le Ca2+étant un signal ubiquitaire dans la signalisation cellulaire. L’homéostasie calcique sera étudiée notamment au cours de la réponse des lymphocytes après stimulation antigénique. Par ailleurs, la production des radicaux libres oxygénés, à l’origine du stress oxydant, est dépendante du Ca2+intracellulaire. Le rôle physiologique des radicaux libres sera abordé, ainsi que leur implication dans le stress oxydant. Dans ce contexte, les voies de protection contre le stress oxydant seront aussi étudiées.Le chapitre suivant abordera le système endocannabinoïde qui permet de récapituler tous les thèmes qui seront évoqués précédemment dans le cours. Le système endocannabinoïde est à l’origine de multiples régulations centrales et périphériques.

Enfin, deux autres thèmes seront abordés: la barrière hématoencéphalique qui permet d’évoquer la communication cellulaire de manière très intégrée entre deux milieux et la cellule -pancréatique dont l’activité est cruciale pour la régulation de la glycémie par la sécrétion d’insuline.

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Le programme propose une remise à niveau des connaissance et une étude approfondie des grands concepts et méthodologies de la biologie cellulaire, organisée autour de différents thèmes:

1.Cytosquelette:Introduction aux différents types de cytosquelette. Propriétés de polymérisation de l’actine et de la tubuline. Protéines associées au cytosquelette et régulant la polymérisation. Moteurs moléculaires. Principes de migration cellulaire.

2.Adhérence Cellulaire & Signalisation:Structuresadhésivescellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire, leur organisationmoléculaire et dynamique. Fonctions et régulations durant le développement et la pathogénèse. Régulation par voies de signalisation. Mécanotransduction.

3.Adressage et trafic cellulaire: Ubiquitination et protéasome. Adressage vers les compartiments subcellulaires, voies d’endocytose et de sécrétion. Les bases moléculaires du transport vésiculaire, bourgeonnement, fusion, moteurs moléculaires. Signalisation dans le trafic membranaire, maladies génétiques liées au trafic et détournement par les pathogènes.

4.Cycle cellulaire:Introduction historique. Régulation moléculaire du cycle cellulaire. Le fuseau mitotique, dynamique des microtubules et moteurs moléculaires, mécanismes d’attachement des chromosomes, points de contrôle (checkpoints), régulation de la sortie de mitose et la cytokinèse. Dérèglements mitotiques associés aux cellules cancéreuses.

5.Cellules souches: différentiation cellulaire, toti-, pluri-etmultipotence, cellules souches embryonnaires, adultes et cancéreuses.

6.Mort cellulaire programmée: Apoptose, autophagie, nécrose. Étapes et modalités de l'apoptose, voies de signalisation impliquées. Rôle dans le maintien de l'homéostasie. Conséquences physiopathologiques d'une dérégulation de la mort cellulaire programmée.

Différents modèles d’étude sont présentés, afin d’introduire l’importance de l’apport de la diversité biologique dans la découverte des mécanismes cellulaires et moléculaires, ainsi que dans la compréhension des pathologies humaines.

The program offers a refresher of knowledge and an in-depth study of the major concepts and methodologies of cell biology, organized around different themes:

1. Cytoskeleton: Introduction to the different types of cytoskeleton. Polymerization properties of actin and tubulin. Proteins associated with the cytoskeleton and regulating polymerization. Molecular motors. Principles of cell migration.

2. Cellular Adhesion & Signaling: Cell-cell and extracellular cell-matrix adhesive structures, their molecular and dynamic organization. Functions and regulations during development and pathogenesis. Regulation by signaling channels. Mechanotransduction.

3. Addressing and cell traffic: Ubiquitination and proteasome. Addressing to subcellular compartments, endocytosis and secretion pathways. The molecular bases of vesicular transport, budding, fusion, molecular motors. Signaling in membrane trafficking, genetic diseases linked to trafficking and diversion by pathogens.

4. Cell cycle: Historical introduction. Molecular regulation of the cell cycle. The mitotic spindle, microtubule and molecular motor dynamics, chromosome attachment mechanisms, checkpoints, regulation of mitosis output and cytokinesis. Mitotic disorders associated with cancer cells.

5. Stem cells: cell differentiation, toti-, pluri-and multipotency, embryonic, adult and cancer stem cells.

6. Programmed cell death: Apoptosis, autophagy, necrosis. Stages and modalities of apoptosis, signaling pathways involved. Role in maintaining homeostasis. Physiopathological consequences of deregulation of programmed cell death.

Different study models are presented, in order to introduce the importance of the contribution of biological diversity in the discovery of cellular and molecular mechanisms, as well as in the understanding of human pathologies

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-Une introduction générale de Biologie du développement

Comment les cellules construisent-elles un organisme animal pluricellulaire à partir d’un seul génome? Relation génotype/phénotype.

-Rappels d’analyse génétique

Nature des mutations(perte-de-fonction;gain-de-fonction), notion de «master gene», analyse clonale (génération de clones somatiques ou germinaux), notion d’autonomie cellulaire....

-Modèles et méthodes génétiques.

Etude des régions régulatrices, établissements de lignées transgéniques, enhancer trap, gènes rapporteurs (GFP, mCherry...) , organismes modèles (drosophile, c.elegans, souris ...).Utilisation des systèmes FLP/FRT, CRE-LOX, UAS-GAL4-GAL80, AttpP/B-PhiC31, CRISPR etc

-Information positionnelle, gènes à effets maternels et mise en place de l’assymétrie.

Modèles et mécanismes de l’information positionnelle =induction, expérience de Spemann et Mangold, centres organisateurs, notion de morphogène chez les invertébrés et chez les vertébrés

-Etablissement des axes: antéro-postérieur, dorso-ventral.

Cribles génétiques: gènes à effets maternels et gènes à effets zygotiques.La communication cellulaire et les voies de signalisation: dans l’établissement de l’axe dorso-ventral, dans la formation des membres, dans l’établissement du devenir cellulaire (quelques exemples: Système nerveux: processus d’inhibition latérale ...).

-La segmentation: les gènes gap, «pair rule» et de polarité segmentaire.

Segmentation chez les invertébrés et somitogenèse chez les vertébrés, aspects dynamiques (établissement et maintien).

-Signalisation et réseaux transcriptionnels

Régulations transcriptionnelles au cours du développement, les séquences régulatrices au cours de l’évolution, notion de réseaux géniques. Couplage transcription et voies de signalisation dans le destin cellulaire

-La mémoire des programmes transcriptionnel par mécanismes épigénétiques:

Les gènes homéotiques Hox et l’identité segmentaire.Notionsd’Evo-Devo.Les complexes Polycomb et Trithorax.

Implication de mécanismes épigénétiques au cours de la différenciation cellulaire

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Stage de deux à 4 mois dans une structure (laboratoire de recherche, entreprise,...) en France ou à l’étranger

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Stage de plus de 4 mois dans une structure (laboratoire de recherche, entreprise,...) en France ou à l’étranger

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La culture cellulaire est une technique de base dans les laboratoire et est en constante évolution. Il est important d’en connaître les fondements qui sont souvent mal connus alors qu’il s’agit d’une méthodologie incontournable en recherche et mais aussi dans l’industrie.

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L’UE TER vise à préparer l’étudiant à organiser et réaliser une analyse bibliographique approfondie permettant d’aborder son stage par la connaissance de l’état de l’art dans le domaine afin notamment de produire une introduction pertinente et réfléchie à son travail expérimental.

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